Hipotermia Terapéutica (HT): 1ª Parte


Hipotermia Terapéutica (HT): 1ª Parte. La lesión cerebral. Fisiopatología.

HIPOTERMIA TERAPÉUTICA

HIPOTERMIA TERAPÉUTICA

Introducción

El uso de la hipotermia terapéutica ( HT ) en los últimos años ha aumentado en todo el mundo. Esta técnica ha demostrado ser ventajosa en una variedad de situaciones clínicas. Durante varias décadas, la HT se había utilizado en un intento de proporcionar anestesia en amputaciones, para evitar que las células cancerosas se multipliquen y durante la cirugía cardiaca. El uso de la HT suave (entre 32-34ºC), después de un paro cardíaco fue descrita por primera vez en 1950 , pero pronto fue abandonado sin ser probado formalmente . Sin embargo, en la última década , muchos animales y ensayos clínicos han comprobado los efectos beneficiosos de la reducción de la temperatura central del cuerpo en una variedad de situaciones. En octubre de 2002 y noviembre de 2005, el Advanced Life Support Task Force of the International Liaison Committee on Resuscitation and the American Heart Association, a través del subcomité de HT, lo han recomendado en pacientes adultos inconscientes, con circulación espontánea tras el paro cardiaco, cuando el ritmo inicial fue fibrilación ventricular en paciente extrahospitalarios. Los Comités alienta una mayor investigación, para ampliar las indicaciones de la hipotermia terapéutica.

La hipotermia se ha usado durante miles de años para una variedad de razones. Sin embargo, el uso de bajas temperaturas en la medicina clínica moderna tiene probablemente sólo 200 años de edad. La medicina basada en la evidencia actual, que obliga a un moderado grado de enfriamiento cerebral selectivo, si instituirse rápidamente, puede proteger contra el daño neuronal isquémico del tipo que ocurre comúnmente tras un paro cardíaco. La HT se ve ahora como una nueva estrategia neuroprotectora y está ganando terreno como un tratamiento de emergencia.

Introduction (English)

The use of therapeutic hypothermia (TH) over the past few years has increased worldwide. This technique has proven advantageous in a variety of clinical settings.  For several decades, TH had been used in an attempt to provide anesthesia in amputations, to prevent cancer cells from multiplying and during heart surgery.  The use of mild TH after cardiac arrest was first described in 1950s, but was soon abandoned without being formally tested. However, over the last decade, many animal and clinical trials have ascertained the beneficial effects of lowering the body’s core temperature in variety of situations.  In October 2002 and November 2005, the Advanced Life Support Task Force of the International Liaison Committee on Resuscitation and the American Heart Association subcommittee recommended TH in unconscious adult patients with spontaneous circulation after out-of-hospital cardiac arrest when the initial rhythm was ventricular fibrillation. The Committees encouraged further research to expand the indications for therapeutic hypothermia.

Hypothermia has been used for thousands of years for a variety of reasons. However, the use of low temperatures in modern clinical medicine has probably only 200 years old. The current evidence-based medicine, which requires a moderate degree of selective brain cooling, without instituted promptly, may protect against ischemic neuronal damage of the type that commonly occurs after cardiac arrest. The HT is now seen as a new neuroprotective strategy and is gaining ground as an emergency treatment.

DEFINICIÓN DE LESIÓN CEREBRAL AGUDA : Es cualquier daño que afecta la función cerebral independientemente del mecanismo de lesión .

  •     El accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico
  •     Infección grave SNC
  •     Traumatismo craneal
  •     La encefalopatía POST- anoxia cerebral, tras la parada cardiorrespiratoria .
  •     La encefalopatía Hipóxico – isquémica del recién nacido

Tenemos que distinguir diferentes mecanismos de lesión cerebral

Mecanismo Lesional cerebral: Lesión Focal

Mecanismo Lesional cerebral: Lesión Focal

1 – Lesión cerebral focal (por ejemplo):  Isquémica derrame cerebral y hemorragia cerebral. Aquí la lesión se circunscribe a una zona concreta del cerebro, que resulta dañado. Esa zona sufre las consecuencias de una pérdida de función neuronal.  En el caso de una hemorragia cerebral, la sangre acumalada conduce a una disminución del flujo sanguíneo regional (llamada isquemia por compresión) y por otro mecanismo induce a nivel local un área de vasoespasmo. El vasoespasmo cerebral, tal como fue definido en 1951 por Ecker y Riemenschneider [1], es un estrechamiento anormal (corroborado por el adelgazamiento del flujo cerebral en estudios angiográficos) focal, segmentario o difuso de las arterias cerebrales de la base (Polígono de Willis).

Éste vasoespasmo va a conducir hacia el edema o hinchazón cerebral.

2 – Lesión focal o difusa (por ejemplo) :  La inflamación del cerebro y/o trauma craneal. en este caso puede coexistir dos tipos de

5.mecanismo

LESIÓN FOCAL O DIFUSA: TRAUMA O INFLAMACIÓN CEREBRAL POR UNA AFECCIÓN INFECCIOSA

lesión, tanto a nivel local como en todo el cerebro (difuso). La encefalitis herpética es un tipo de encefalitis asociada al virus del herpes simple. La encefalitis herpética es una infección grave del sistema nervioso central. Se estima que afecta al menos a 1/500.000 individuos por año. La inflamación cerebral parte de una lesión localizada habitualmente en las astas del lóbulo temporal. La actividad eléctrica del cerebro cambia según la evolución de la enfermedad, primero se muestran anormalidades en uno de los lóbulos temporales del cerebro, el cual se disemina al otro lóbulo contralateral 7 a 10 días después. La TAC, revela una imagen hipodensa a nivel temporal o frontotemporal. En la RMN, que es más sensible que la TAC en mostrar las lesiones tempranas del lóbulo temporal (ver gráfico)[2].

En el Trauma, las lesiones pueden comportarse de una manera localizada o bien difusa, dependiendo de la fuerza traumática al ser posible lesiones en el punto del trauma y además a distancia, por el proceso de desaceleración del mismo (contragolpe). Independientemente la lesión podrá ser local (hematomas, contusiones cerebrales y laceraciones) o lesiones difusas:

Éstas se subdividen en 4 sub-grupos [3]:

  1. Lesiones difusas tipo I: Ausencia de patología intracraneal visible en TAC cerebral (TAC normal).
  2. Lesión difusa tipo II: En este grupo observamos:
    • Cisternas perimesencefálicas presentes y sin alteraciones• El desplazamiento de la línea media es de 0-5mm, si lo hay.
    • En esta categoría pueden existir lesiones focales: (Hiperdensidad o Densidad mixta cuyo volumen debe ser igual o inferior a 25 c.c.). También es aceptable encontrar fragmentos óseos o cuerpos extraños. Una característica relevante de este grupo de lesiones detectadas son pequeñas contusiones corticales aisladas, una contusión en el tronco encefálico, múltiples lesiones, hemorrágicas, petequiales, formando parte de una lesión axonal difusa.
  3. Lesiones difusas tipo III: “swelling”: En esta categoría se incluyen aquellos pacientes en los cuales:
    • Las cisternas perimesencefálicas están comprimidas o ausentes.
    • El desplazamiento de la línea media es de 0-5 mm.
    • No deben existir lesiones hiperdensas o de densidad mixta con volumen superior a los 25 c.c. A pesar que esta categoría está clasificada como “SWELLING CEREBRAL” o inflamación, aquí se refiere a la turgencia cerebral por aumento de sangre intravascular. En esta categoría lo que predomina es el edema, que no es más que el aumento de volumen (líquido, y no sangre, intra o extracelular).
  4. Lesiones difusas de tipo IV: “Desplazamiento”: En esta categoría se incluyen aquellos pacientes en los cuales:
    • La desviación de la línea media es superior a 5 mm.
    • Lesiones focales (Hiperdensidad o Densidad mixta menor de 25 c.c.)

3 – Lesión difusa no traumática (por ejemplo):  La muerte súbita , casi ahogamiento y la encefalopatía  hipóxico – isquémica del recién nacido. Las lesiones difusas se relacionan con la afectación global neuronal del cerebro.

4.mecanismo

Las lesiones difusas se relacionan con la afectación global neuronal del cerebro. Se ocasionan por un mecanismo global en el momento de la lesión como en la muerte súbita (parada cardiorespiratoria), con el cese de la circulación siendo el cerebro el primero que se afecta por la ausencia de oxigenación procedente de la circulación. En pacientes casi ahogados (si estuviera ahogado, sería una muerte completa), el mecanismo es por ausencia de oxigenación y posteriormente por la ausencia de circulación por paro cardíaco.

Un caso de mención aparte es la “encefalopatía hipóxico-isquémica del recién nacido (EHIRN)”. Es una agresión al feto o al recién nacido y se produce como consecuencia de la falta de O2 al cerebro, bien por “hipoxemia arterial” o por “isquemia cerebral”, o por la concurrencia de ambas situaciones.

6.mecanismo

Encefalopatía isquémico hipóxica del RN

Criterios Esenciales (EHIRN) [4, 5]
1. Evidencia de acidosis metabólica intraparto (pH < 7,00 y DB ≥ 12 mmol/L).
2. Inicio precoz de encefalopatía neonatal moderada o severa (ver tabla 2).
3. Parálisis cerebral; cuadriplejia espástica o parálisis cerebral discinética.

Criterios no específicos pero que tomados conjuntamente sugieren un evento perinatal

  1. Evento centinela que ocurre inmediatamente antes o durante el parto (ej. desprendimiento de placenta).
  2. Deterioro súbito o sostenido de la frecuencia cardiaca fetal, generalmente tras el evento centinela.
  3. Puntuación de Apgar entre 0-6 después de los 5 minutos de vida.
  4. Evidencia de disfunción multiorgánica precoz.
  1. Evidencia de alteración cerebral aguda mediante técnicas de neuroimagen.

Mecanismo Encefalopatía : De la lesión a la muerte neuronal

Independientemente del tipo de lesión cerebral, tenemos que clarificar fisiopatológicamente que es lo que ocurre para que se den las condiciones de lesiones y secuelas que limitarán la vida, sino tambien podrían alcanzar la muerte.

Cualquier condición que implique lesión a nivel focal o difusa, generará la denominada lesión primaria (inevitable por otro lado) y que depende de la intensidad lesiva:

  1. Trauma craneal leve a grave
  2. Tiempo de shock e isquemia cerebral tras un ictus isquémico
  3. Tiempo de duración de una parada cardiorespiratoria
  4. Grado de hemorragia cerebral
  5. Grado de inflamación general en un proceso infeccioso (meningitis, encefalitis, etc)
  6. Tumor cerebral (primario o metastásico)
  7. Etc.

La LESIÓN PRIMARIA, como decía, es inevitable e impredecible y consecuentemente podrá generar dos tipos de daño:

1.- Daño sistémico (hipotensión, hipoxemia, hipo o hipercarbia por descenso o elevación del anhídrido carbónico en sangre [CO2], hipo o hiperglucemia [elevación o descenso de los niveles de glucosa en sangre] e hiponatremia [descenso del Na plasmático por niveles inferiores a 120 mEq/L].

2.- Daño cerebral (hipertensión craneal, vasoespasmo, edema cerebral y convulsiones)

Ambos dos tipos de daños son los que van a generar la lesión secundaria aquella  que llevará a la isquemia y la muerte neuronal.

¿Cómo se produce la isquemia neuronal?

7.mecanismo

Mecanismo Lesional

De una manera muy precoz, aparece la cascada excitatoria isquémica, que a través de unas inducciones enzimáticas por el cambio de una situación donde el oxígeno condicionaba la normalización, ahora vive en una situación anaeróbica (sin oxígeno) y aparecerá el producto de degradación que es el lactato en niveles que inducen deplección de la adenosina trifosfato (ATP). Como consecuencia aparecerá el glutamato. El ácido glutámico, o en su forma ionizada, el glutamato (abreviado Glu o E) es uno de los 20 aminoácidos que forman parte de las proteínas. Es el neurotransmisor excitatorio por excelencia de la corteza cerebral humana. Su papel como neurotransmisor está mediado por la estimulación de unos receptores denominados “receptores de glutamato“, que se clasifican en: ionotrópicos (canales iónicos) y receptores metabotrópicos de ácido glutámico. Todas las neuronas contienen glutamato, aunque solamente unas pocas, lo usan como neurotransmisor. Es potencialmente excitotóxico (a través de unas enzimas excitatorias (AMPA y NMDA) , por esa capacidad de despolarizarse a través de los canales iónicos (entrada de Na+ y entrada de Ca+). La entrada de Na+ es la que determina la formación del edema celular.

Excitotoxicidad del glutamato:  A parte del papel fisiológico del glutamato, una activación excesiva de sus receptores puede también provocar disfunción neuronal e incluso daño o necrosis neuronal. Esta muerte celular atribuida a una activación excesiva de los receptores de glutamato se ha denominado “excitotoxicidad” y parece producirse en lesiones agudas como accidente vascular cerebral o traumatismo, aunque también en enfermedades neurodegenerativas crónicas como la Enfermedad de Alzheimer (EA).

Los receptores NMDA son adecuados, en condiciones ideales, para mediar cambios plásticos en el cerebro como es el caso del aprendizaje. Un ejemplo de estos cambios 8.isquemiaplásticos es la potenciación a largo plazo (LTP): La LTP puede describirse mediante la secuencia de acontecimientos siguiente:

  • Una señal de alta frecuencia (o convergencia de varias señales) llega a la sinapsis glutamatérgica, lo que conlleva una liberación masiva de glutamato.
  • El glutamato se une tanto al receptor NMDA como AMPA receptor. Sin embargo, únicamente este último se activa inicialmente ya que el Mg2+ cargado positivamente bloquea el canal receptor NMDA.
  • La activación continuada de los receptores AMPA comporta una entrada significativa de iones de Na+ en el interior de la célula, lo cual, a su vez, disminuye el potencial de membrana (despolarización parcial).
  • Esta despolarización elimina el bloqueo por Mg2+ ya que la carga relativa de la membrana neuronal es ahora mucho menos negativa (debido al influjo de iones de Na+ cargados positivamente).
  • En esta etapa, los iones de Ca2+ pueden penetrar libremente en la célula a través del canal receptor NMDA e iniciar una serie de procesos enzimáticos implicados en la fijación de una mayor potencia sináptica (formación de memoria neuronal). Este cambio post-sináptico se manifiesta como potenciación de la sensibilidad y el número de receptores AMPA.

A nivel del canal de calcio (entrada de ion Ca+) se activan unaserie de enzimas, como la lipasa, proteasa y DNA, que son capaces de estimular los llamados “radicales libres” (ROS, por reactive oxygen species) que de una manera muy sencilla fisiológica condiciona la muerte celular. Ver más adelante..

Es por ello que es esencial un equilibrio entre el glutamato (NMDA) y los receptores GABA [6]. El ácido gamma-aminobutírico es un aminoácido que está presente en el tejido cerebral [7]. La biosíntesis de GABA ocurre en las neuronas, pues este neurotransmisor no puede penetrar la barrera hematoencefálica , además, ningún precursor en la periferia es conocido. Este proceso es acoplado al ciclo de Krebs mediante el alfa-cetoglutarato. El GABA es formado por la decarboxilación irreversible de L-glutamato, la cual es catalizada por la glutamato descarboxilasa (GAD), enzima que determina la velocidad de la síntesis del GABA.

Durante la isquemia, hay una fase tardía o de penumbra, condicionada por esa deplección de ATP, ROS, Glutamato e iones Ca++. Se conduce hacia la muerte celular por dos vías:

  1. Vía extríseca (receptor): se induce la formación de citokinas como el TNF (tumor necrosis factor) o factor de necrosis tumoral. El TNF es una citocina implicada en la inflamación sistémica y es un miembro de un grupo de citoquinas que estimulan la reacción de fase aguda. Es producida principalmente por los macrófagos activados (M1), aunque puede ser producido por muchos otros tipos de células tales como neuronas, células NK,  y linfocitos CD4 + [8]
    1. Vía intrínseca o mitocondrial: A través de una familia de proteinas llamadas “apoptópicas” como el Bcl-2 (B-cell lymphoma tipo 2) y el BAX (células deficientes) resistentes a todos los estímulos conocidos de la vía de la muerte celular intrínseca . . Ante una señal de muerte celular BAX se inserta en la membrana externa mitocondrial en forma de homooligómero y BAK sufre a su vez un cambio conformacional que incluye su oligomerización y la permeabilización de la membrana externa mitocondrial con la liberación de factores del espacio intermembrana como el citocromo c.

 

9.isquemiaTanto una como otra vía, conducen a la liberación de proteinas que juegan un papel esencial en la muerte celular programada, la necrosis y la inflamación.

Las caspasas, o proteasas de cisteínaácido aspártico, son una familia de proteasas de cisteína, que desempeñan papeles esenciales en la apoptosis (muerte celular programada), la necrosis y la inflamación. Las caspasas son esenciales en las células de la apoptosis, en el desarrollo y la mayoría de las otras etapas de la vida adulta, y han sido denominadasproteínas verdugo” por su papel en la célula. Algunos caspasas también se requieren en el sistema inmune para la maduración de las citoquinas (mediadores de la inflamación). El fallo de la apoptosis es una de las principales contribuciones al desarrollo de tumores y enfermedades autoinmunes, lo que unido a la apoptosis no deseada que se produce con la isquemia o la enfermedad de Alzheimer, ha estimulado el interés por las caspasas como potenciales dianas terapéuticas desde que fueron descubiertos a mediados de 1990.

Hay dos tipos de caspasas apoptóticas: caspasas iniciadoras (apical) y caspasas efectoras (ejecutor). Las caspasas iniciadoras (por ejemplo CASP2, CASP8, CASP9 y CASP10) escinden pro-formas inactivas de las caspasas efectoras, activando de este modo a ellas. Las caspasas efectoras (por ejemplo CASP3, CASP6, CASP7) a su vez rompen otros sustratos de proteínas dentro de la célula, para activar el proceso de muerte. La iniciación de esta reacción en cascada está regulada por inhibidores de caspasa.

Estudios recientes han demostrado que las caspasas también son reguladoras de funciones no relacionadas con la muerte, y si especialmente las relacionadas con la maduración de una amplia variedad de células, tales como células rojas de la sangre y mioblastos de músculo esquelético.

10.objetivoOBJETIVOS PARA EVITAR LA MUERTE CELULAR SECUNDARIA A LA ISQUEMIA TRAS LA LESIÓN NEURONAL

Sabemos que la lesión primaria es inevitable e impredicible y que la lesión secundaria es la que condiciona el pronóstico del paciente. Además hay una tercera circunstancia, cuya repercusión es infravalorada y no es más que la disfunción cognitiva.

Para modificar en los posible la lesión secundaria, hay que actuar inmediatamente tras la lesión primaria (lo denominaremos tratamiento de neuroprotección o neuroresucitación). Todo lo que aquí aportemos, la lesión secundaria ejerecerá menos daño secundario y por ende su pronóstico.

OPCIONES TERAPÉUTICAS DE NEUROPROTECCIÓN

La investigación actual, es controvertida, dado que el camino de la neuroprotección ha sido incierto y no ausente de problemas incluso éticos.

OBJETIVOS TERAPÉUTICOSSe han desarrollado desde hace muchos años estudios en modelos “in vitro” y con animales, pero los resultados funcionales e histológicos sobre neuroprotección  han sido poco clarificadores. Igualmente se han realizado estudios y ensayos clínicos, que buscan son resultados funcionales a largo plazo y que aún no han dado sus frutos.

Debemos clarificar que todos estos estudios han dado claras discordancias y han sido ejercido medidas realmente inefectivas, los modelos de ensayos en “vitro” y en animales no han sido los adecuados, ni tampoco las condiciones de los mismo, dado que la muerte celular isquémica cerebral es de una gran complejidad. El centro nervioso a pesar de ser ampliamente estudiado, aun no ha conseguido reproducirse por su entramado de tejido y conexiones. Conocemos los centros de los sentidos y donde se aloja la conciencia, pero a pesar de ello, no han sido reproducidos en ningún estudio. Además el Sistema Nervioso Central (SNC) es irreproducible. Solo conocemos que el metabolismo cerebral está muy por encima de una lógica, que por medio de fármacos puedan atenuar o modificar ciertos lugares como las conexiones entre vías de conducción y los receptores apropiados. En el tratamiento de las convulsiones, se han encontrado muchos fármacos que atenúan los síntomas, pero que no revierten la condición. cuando existe un daño cerebral difuso, ló único que podemos realizar es un tratamiento que impida de alguna manera que las celulas neuronales se mueran por ese metabolismo demencial desencadenado por la isquemia y la hipoxia. No podemos curar, pero podemos retrasar la muerte y que el pronostico sea mejor, siempre que la calidad de vida del individuo (pronóstico vital) sea suficiente para llevar una vida digna. Aún pasarán muchos años para llegar a entender el entramado de la vida neuronal y más para poder curar algunas condiciones lesivas.

OPCIONES REALES TERAPÉUTICAS

12.opciones reales

De todas las anunciadas, solo actualmente podemos actuar, de manera práctica en el Control de las variables fisiológicas y con el uso de la hipotermia. El resto de medidas aunque en nuestro poder serían factibles, no han demostrado su utilidad.

OPCIONES REALES

Control de las variables fisiológicas e Hipotermia

Preguntas, que nos hacemos para intentar comprender esto:

  • ¿De qué modo? Terapias clásicas sobre las variables fisiológicas.
  • Intensidad de la medida. Buscar estricto manejo de la temperatura corporal (evitar la fiebre, la hiperglicemia, etc) Medidas que no ayudan a empeorar, pero que no van a cambiar el pronóstico vital.
  • Momento de aplicación. Tras el momento justo de la lesión (extrahospitalario incluso) o en el momento tras la evaluación de la lesión primaria.
  • Duración de la protección. ¿Cuantas horas va a durar la neuroprotección? 12, 24, 36 o 48 horas ….
  • Patología y a que población va dirigida. 
    • Focal o difusa.
    • ¿Actuar en una u otra?. ¿En cualquier tipo de lesión cerebral tanto traumática como no traumática?
  • Nuestro medio de trabajo
      • ¿Centros de investigación (CI)? ¿Los CI son los únicos capacitados para desarrollar modelos de neuroprotección?
      • La práctica médica habitual. ¿Si tengo un paciente con una lesión, puedo innovar y actuar, para evitar que la progresión del paciente sea hacia un empeoramiento y un peor pronóstico vital, por no hacer nada más?
      • ¿Es compatible investigar y practicar? Que línea o frontera hay entre investigar y la práctica médica diaria?

Éstas preguntas lógicas, son complicadas de definir. Creo que si somos capaces de entender la lógica que el “paciente es lo primero”, tambien nos debemos por realizar algo más, dado que el cerebro es la última frontera del cuerpo humano. Tan lícito es tratar el corazón enfermo de un paciente con amplias medidas de choque, como el cerebro, que es el centro del universo. Si disponemos de medidas no convencionales y que al menos no inducen más daño y en cambio podemos evitar una progresión de la enfermedad indiferente del tipo de lesión cerebral, es lógico realizarla, y mi pensamiento es que se debe hablar con las familias para hacerles comprender, que “esperar” es peor que “actuar”.  La medicina convencional, solo de momento actúa sobre las variables fisiológicas y espera ver que ocurre (es lo que hace todo el mundo). Pero la práctica médica, debe interpretar, que no somos meros “observadores” y que nuestro objetivo es más amplio. esto es lo que hace de la medicina ser innovador y atacar el problema de frente utilizando armas que pueden cambiar los frentes y modificar algo más el pronóstico vital. La hipotermia terapéutica es sin duda, el arma más avanzado para reducir el metabolismo cerebral y disminuir la progresión de la lesión. Desgraciadamente, no todo el mundo usa éste método, bien por ignorancia, bien por “seguir pautas preestablecidas como las guías médicas” últimamente bastante cuestionadas por el ambiente de cuanto la industria tiene que decir en ellas.

Muy pocos centros en España, se usa la Hipotermia terapéutica, fuera o dentro de la única establecida en las guías de resucitación cardiopulmonar, como el mejor mecanismo neuroprotectivo, PERO, solo con una única indicación, tras la Parada Cardiorespiratoria por Fibrilación ventricular primaria, extrahospitalaria.

Bibliografía

1.- Ecker A, Riemenschneider PA. Arteriographic demonstration of spasm of the intracranial arteries, with special reference to saccular arterial aneurysms. J Neurosurg. 1951 Nov;8(6):660–667. [PubMed]

2.- Edelman RR, Warach S. Magnetic resonance imaging (1). N Engl J Med 1993; 328: 708-716. [PubMed]

3.- S. Yus Teruel y M. Cidoncha Gallego. Traumatismo Craneoencefálico (TCE). Manual de Medicina Intensiva. 2ª edición. (J.C. Montejo, A. García de Lorenzo, C. Ortiz Leyba, A. Bonet. Ed. Harcourt. 2ª edición, 2000

4.- Alastair MacLennan for the International Cerebral Palsy Task Force. A template for defining a causal relation between acute intrapartum events and cerebral palsy: international consensus statement. BMJ 1999; 319:1054-1059. [Link] [PubMed]

5.- Alfredo García-Alix, Miriam Martínez Biarge, Juan Arnaez, Eva Valverde, José Quero. Asfixia intraparto y encefalopatía hipóxico-isquémica. Hospital Universitario La Paz. © Asociación Española de Pediatría. Protocolos actualizados al año 2008. [Link to PDF]

6.- Alzaga AG, Cerdan M, Varon J: Resuscitation 2006; 70:369-380 [PubMed]

7.- A. Schousboe, H. S. Waagepetersen (2008). A. Lajtha. ed. Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neurotransmitter Systems. Springer US. pp. 214-221. ISBN 978-0-387-30382-6.

8.- Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (2010). “A meta-analysis of cytokines in Alzheimer’s disease”. Biol Psychiatry 68 (10): 930–941.

Citation:

S Herrero, J varon, Robert E Fromm; Hipotermia Terapéutica (HT):1ª Parte. La lesión cerebral. Fisiopatología. Journal of Pearls in Intensive Care Medicine. Vol 61. 2013

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